联合起来对抗耐受：RapaLink-1

2016年5月25日 | Filed under: 抗肿瘤药,药物化学,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：昨天《自然》杂志发表了一篇用分子链接策略寻找mTOR耐受乳腺癌药物的文章。mTOR有分别与雷帕霉素和ATP结合的两个口袋，但这两个口袋都可能会发生变异，所以令雷帕霉素类似物以及ATP竞争性mTOR抑制剂如AZD8055活性下降。作者的策略是把与这两个口袋结合的分子通过一个无张力片段接在一起。因为结合能相加后活性成指数增长，所以链接后分子即使对变异型mTOR也有足够的亲和力。因为这两个口袋相距较远，所以他们能找到的最佳链接片段含有39个重原子。这个被称作RapaLink-1的庞然大物似乎可以进入细胞，并比雷帕霉素和AZD8055的物理混合物更有效抑制mTOR。

【药源解析】：首先讲讲大背景。PI3K-AKT-mTOR通路是细胞生存的重要网络之一，对很多肿瘤生长起关键作用但对很多正常功能也很重要。所以抑制这条通路的主要困难不是抑制程度问题，而是如何找到适合每个结点抑制的适应症。目前批准的雷帕霉素类似物单方效果都一般，肾癌已经被PD-1抗体击败。雷帕霉素类似物并未批准用于乳腺癌，所以治疗mTOR双变异乳腺癌并非肿瘤治疗最迫切的难题，虽然临床上确实已观测到这类变异。另外雷帕霉素最早作为免疫抑制剂上市，对免疫系统的影响复杂，在以肿瘤免疫疗法为主的治疗体系中找到合适的使用方法也不是一件容易的事情。

把两个配体结合在一起增加活性这个理念早就有，但是并没有什么太成功的例子。把两个药物水平配体结合在一起如果在理想状态下将会产生类似不可逆配体一样超高活性配体，但是39个原子的无张力长链会有大量的熵损失（即在无数构象中只有少数能同时结合两个口袋），所以RapaLink-1并没有比两个组成部分活性高很多。理论上可以使用刚性链接避免熵损失，但找到合适的刚性链接非常困难。他们没有报道结合常数变化，但从多数细胞实验结果看活性改进有限。除了双变异mTOR其它细胞实验活性我目测都在10倍以内。当然这里有过膜能力的区别，但是从那个三天的细胞实验看，第一天疗效就很明显，说明过膜并非主要障碍。

作者没有报道RapaLink-1的PK，但说最高耐受剂量是每天1.5毫克，说明这个东西毒性不小，可能半衰期短所以血药浓度峰谷差别太大。如果PK不好，如何优化这样一个大分子将不是件容易的事，尤其是两个口袋都要照顾到。RapaLink-1和雷帕霉素/AZD8055的物理混合物比疗效改进有限，毒性可能更大，所以治疗窗口未必改善。这样大的分子剂型选择也是挑战。

昨天有人把RapaLink-1叫做1+1>2的神药有点夸张。它连药都不是，更谈不上神药。另外自由能的1+1对应的活性变化是指数的1+1，标准不应该是2。RapaLink-1作为化学生物学工具分子有一定价值，要成为有竞争力的药物困难重重。