瓶口越来越宽，瓶颈越来越窄

【新闻事件】：今天著名的Eroom定律作者Jack Scannell在《PLoS One》上发表文章讨论为何技术进步如此迅猛，但新药开发成本却不断攀升、新药成功率没有任何改进。他们的核心观点是由于市场需求的转移新药研发转向优化程序非常不可靠的疾病。这个转移在基础研究的表现是很多科研结果不可重复，在应用研究的表现是转化失败率高居不下。尽管新技术（如组合化学、DNA测序）的进步可以使更多项目更快进行，但关键的优化指标预测性这个瓶颈并未改善，导致三期临床失败率没有明显改善。他们提了三点改进意见，但至少我认为这几个建议不具备可操作性。

【药源解析】:这位Scannell经常发表意见为制药工业研发义诊。他的Eroom理论影响不小。Eroom反过来写是Moore，即著名的Moore定律，指计算机芯片速度每18个月翻一倍。新药研发的Eroom定律指新药成本随着时间在不断飙升。

这篇文章指出过去几十年研发技术有了长足的进步，比如组合化学使化合物的合成速度增加800倍、DNA测序增加10亿倍。DNA测序我不知道，化合物合成肯定没增加800倍，所以这里有点水分。他们说现在新药成本却比上世纪50年代增加100倍，现在临床试验失败率比70年代还高。虽然我没找到70年代临床失败率，但根据他引用的文献现在的三期临床（最主要的花钱部分）失败率比10-20年前都有下降，所以这个论断也不准确。即使现在失败率真高我估计是因为现在的审批标准（比如和标准疗法而不是安慰剂比较、outcome而不是surrogate marker等）的提高。

但是不可否认科学技术的巨大进步并未转化成新药的大量发现。他们否定了低枝果实理论，即容易发现的已经都被发现。这个理论低估了以前新药发现的困难，也有重复定义之嫌，即尚未发现药物的按定义就是高枝果实。但认为标准疗法的提高可能为后来针对同一适应症的药物设置了更高门槛。他们最主要的论点是现在业界关注的疾病没有可靠的优化办法。好比高速公路，不管你入口建多少条道，新型车跑的多块，如果出口不拓宽，每天通过的车辆不会增加。他们说优化模型可靠性提高一点点比筛选通量增加10倍、100倍更有效。这一点我完全同意，瓶颈放宽一点点比瓶口放大100倍更有效。

作者认为新药研发主流还原模式（reductionism），即把复杂疾病简化成对某个靶点的调控，本身并没错，但找到合适的还原模型却是十分困难。James Black用H2受体找到甲氰咪胍不等于所有受体都可以照猫画虎找到药物，这里需要更多工作。另外作者认为我们应该选择优化模型比较可靠的领域，即所谓的domain of validity。其实大家都在寻找新药研发的相对安全领域，避开所谓的non-druglike空间。最著名的是Lipinski的五规则，但这些对危险领域的定义对新药产出影响不大。

最后他们提出的解决方案我认为都是牵强附会，比如依靠高手的直觉、加强同行交流、从上市药物反向转化模型等。Either way you cut it, drug discovery is too damn hard.

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