血脂、血压、血的教训

2016年4月4日 | Filed under: 新药研发,制药常识,心血管疾病,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：这个周末连续公布了几个重要的大型临床试验结果。HOPE-3研究降压药和降脂药对中等风险患者一级心血管事件的预防疗效。结果这些中等风险病人（有风险因素但没有心血管疾病史）他汀降脂药瑞舒伐他汀把LDL从128降至94毫克/dL，并显著降低心血管风险（跟踪5.6年降低风险24%）。但使用血管紧张素受体拮抗剂坎地沙坦和利尿药氢氯噻嗪把血压从138/82毫米汞柱降至132/79毫米汞柱并未降低心血管风险。今天礼来CETP抑制剂Evacetrapib的ACCELERATE试验也正式发布，虽然升高130% HDL、降低35% LDL但对心血管事件没有任何影响。

【药源解析】：心血管疾病是世界第一健康杀手，所以理所当然地成为制药工业非第一目标。降压的心血管收益早就有临床试验支持，去年NIH的SPRINT试验表明把高风险病人的血压控制地越接近正常值心血管风险越小，该试验因疗效明显而提前终止。但HOPE-3显示对于风险较低病人，血压从138降至132并无任何收益。当然除了人群不同，两个试验使用的降压药也有所不同。所以心血管收益可能不光和血压有关，也可能和降压机理有关。

降脂则更显示机理的重要性。瑞舒伐他汀的收益和历史数据相符，但通过抑制CETP降脂（虽然降低35% LDL）则没有增加任何心血管收益。有人说可能抑制CETP影响了其它功能，所以不能否定LDL假说。但这正是问题所在，没有任何药物能只降低LDL而对其它任何功能都没有影响。所以如何降低LDL至关重要。虽然IMPROVE-IT显示胆固醇吸收抑制剂Zetia也能降低心血管风险，但也有其它几个降脂药没有显示心血管收益。如果PCSK9抑制剂和ETC-1002其中一个或两个未能显示心血管收益，LDL假说会更加受到质疑。

他汀的研究开始于70年代。远藤章的想法很简单，抑制胆固醇的合成控速酶HMGCoA还原酶会抑制胆固醇合成，所以会降血脂。因为细菌要竞争有限的资源合成胆固醇所以可能从细菌中找到抑制胆固醇合成的天然产物。这个思路虽然成功地找到了他汀，但他汀的工作机理复杂程度却超出远藤章的想象。当时也没有可能预测50年后他汀会降低无心血管疾病患者的得病风险。同样虽然HDL假说比LDL假说要弱很多，但15年前很难想象升高130% HDL、降低35% HDL的药物会比他汀疗效差这么多。

这几个例子说明新药极端复杂，能显著改善outcome的新药几乎没有可能从生物机理上预测。因为这个不确定性，制药工业要承担豪赌CETP抑制剂这样豪赌失败的损失。也是因为这个不确定性，即使我们幸运撞上他汀这样的优质药物，它们的临床价值也很难在专利期内及时被挖掘出来（因为Evacetrapib这样的风险）。现在他汀的研究仅是学术活动，已经没有了商业价值。所以新药研发血的教训是虽然LDL假说容易理解，但只有特定降低LDL的机理会有治疗价值。同样，虽然免疫疗法可以作为一个概念框架，但PD-1抗体增加免疫应答不等于所有增强免疫应答的机理都可以抗癌。