PCSK9 RNA干扰药物ALN-PCS显示强力降血脂疗效

【新闻事件】：今天在欧洲心脏病协会年会上，Medicines Company公布了其PCSK9 RNA干扰（RNAi）药物ALN-PCS的两个小型临床试验结果。一个多剂量实验显示500毫克ALN-PCS可以降血脂达到78%。更为重要的是140天以后LDL水平还比基线低40%。另一个稍大实验显示ALN-PCS可以平均降60%的LDL-C，这和PCSK9蛋白抑制剂疗效相似。在Repatha和Praluent打的不可开交的时候又冒出一个更长效的ALN-PCS，降血脂市场未来10年将是血雨腥风。

【药源解析】：多数药物是通过调节蛋白功能起效，而ALN-PCS是一类所谓RNA干扰的药物，通过阻断信使RNA而抑制蛋白合成，从根源上切断蛋白供给。在RNA水平调节生物功能是个很老的概念，最大的反译核酸公司ISIS早在1989年就 成立了。但30来年来只有两个上市药物，其中一个还因市场太小撤市。另一个也是很小的家族性高血脂症药物。现在如日中天的吉利德科学当年成立时也是为了进入反义核酸领域。后来发现的RNAi曾经引起业界广泛关注，但近年默沙东、罗氏、诺华等巨头先后廉价转让了RNA产品线。赛诺菲去年投资7亿美元收购了Alnylam的12%股份，进入RNAi

Alnylam现在可算RNAi头把交椅，ALN-PCS正是由Alnylam开发，2013年以2亿美元卖给Medicines Company。看到今天的数据CEO Maraganore煽情地说如果知道今天当初绝不会转让ALN-PCS。这个产品最大优势是长效。最后可能只需一年注射2-4次，这和病人每年需要检测LDL的频率几乎一样，所以依从性会更好。而Repatha和Praluent则需每月注射1-2次。至于落后市场5年Maraganore认为这是件好事，因为LDL注射剂市场需要时间开辟。等安进和赛诺菲把医生和病人教育好，ALN-PCS正好可以坐享其成。不知为何如此乐观的估计两年前只拿了2500万美元首付。

因为事情未必就这么简单。ALN-PCS是一类全新的药物，即通过抑制蛋白合成而不是蛋白功能起效。这个表面上看似乎是异曲同工，但很多蛋白有不止一种功能。蛋白抑制剂通常只抑制其催化功能，而RNAi则是减少蛋白数量所以降低其所有功能，潜在副作用不容忽视。当然PCSK9的基因学数据显示PCSK9蛋白缺失人群基本正常，但天生没有PCSK9和到中老年一身慢性病并服用多种其它药物时失去PCSK9是两个概念。RNAi的脱靶现象也相当普遍，虽然RNAi多在肝脏蓄积，所以对降脂药是个优势（胆固醇在肝脏合成和代谢，药物在肝脏蓄积即可以不失疗效又避免系统暴露）。但鉴于LDL-C已经有多种药物以及ALN-PCS作为我们尚不完全理解的RNAi药物，FDA对ALN-PCS的安全性要求绝对不会低。

ALN-PCS上市时至少已有3个PCSK9蛋白抑制剂（Repatha和Praluent加上辉瑞的bococizumab）有了CVOT数据和全面的安全性数据。另一个口服药物ETC1002也会加入竞争。在支付资源紧缺的现在，注射频率在市场上很容易被价格击败。现在Medicines Company必须开始CVOT试验证明ALN-PCS至少和蛋白抑制剂一样能降低心血管事件。RNA药物从来没有在主要疾病治疗上显示足够疗效和安全性，即使技术上一切顺利ALN-PCS能分多大市场还有很大变数。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★