默沙东放弃骨质疏松药物odanacatib

【新闻事件】：今天默沙东宣布将放弃其骨质疏松药物、组织蛋白酶K抑制剂odanacatib的临床开发，主要原因是经过独立机构分析临床试验发现这个药物可能增加中风风险。Odanacatib在一个叫做LOFT的三期临床试验中比安慰剂降低绝经后妇女常见三种骨折风险，因疗效明显LOFT试验在2012年提前终止。默沙东原来计划2013年申请上市，后推迟到2015年，今天宣布放弃这个产品。诺华、葛兰素、Ono的同类药物已经先后失败。

【药源解析】：LOFT是史上最大的骨质疏松临床试验，共招募16713人。结果odanacatib分别降低47%、72%、23%的胯骨、脊柱、非脊柱骨折相对风险，试验因此提前终止。但也有一些副作用信号，最严重的是中风，相对风险增加28%，房颤也有增加。虽然这些心血管事件并未达到统计显著，但这些副作用在用药组发生率都高于对照组，所以风险/收益比受到影响。

现在的CEO Ken Frazier是当年默沙东Vioxx官司的首席律师，所以可能对这样大众常见病药物的严重副作用仍然心有余悸，毕竟这个人群本来就是中风高发人群。另外安进的romosozumab很快就会上市，令本来就拥挤的骨质疏松市场竞争更加激烈。Romo和odanacatib一样都可以即抑制骨再吸收又促进骨合成，所以是直接对手。现在已有6类药物在市场上，而这些新产品尚未显示比标准疗法更优越，所以支付部门会十分吝啬。Odanacatib的峰值销售原来估计在10-15亿，而今年年初的估计是2020年全球销售3.36亿。

组织蛋白酶K是个非常可靠的靶点，有此基因变异的人群骨密度高于正常人，但无其它异常，也没有更高中风倾向。但这是一类蛋白酶，所以成药性较差，默沙东仅找到这个化合物就花了7年时间，临床开发又花了14年，包括史上最大骨质疏松临床，所以投入巨大。这个化合物利用一个亲电氰基作为活性主要来源。这种共价键活性（虽然可逆）总是有选择性差的风险，虽然odanacatib在动物模型中并未显示中风风险。诺华的DPP4抑制剂Galvus当年也用的这个设计原理，结果Galvus因副作用一直没在美国上市。当然也有很多共价键药物很成功。

在Keytruda横空出世之前odanacatib是默沙东最具潜力的在研药物， LOFT提前终止默沙东股票当天上扬3%，可见其重要性。这个产品最终失败于中风这个基本无法预测的副作用。事实上无论动物试验和人体变异都没有这个毒性信号，这也显示当今开发非致命疾病药物的困境。这个未能达到统计显著的副作用在晚期肿瘤应该是可以容忍的，但为了减少骨折风险可能就不值。最近默沙东先后终止了长效DPP4抑制剂omarigliptin、抗凝药Zontivity、和今天的odanacatib这些原来预计的重磅药物，显示现在新药开发的严酷环境。默沙东在这些项目投入巨大，临床总人数估计5万人以上。这些成本必须从上市药物收回，而现在限制药价的呼声却越来越高。政府和制药工业的博弈会直接影响以后新药的产出，双方都应该慎重对待。

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