默沙东、拜耳低调开始心衰三期临床

2016年9月29日 | Filed under: 制药企业,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天默沙东和拜耳宣布开始招募其心衰药物、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂Vericiguat的国际多中心三期临床试验。这个叫做VICTORIA的试验将招募近5000左心室射血功能障碍心衰患者，比较Vericiguat在标准疗法背景上和安慰剂对心血管死亡和心衰住院风险的影响。这个试验将需要3.5年时间完成。

【药源解析】：Vericiguat是由拜耳发现，但2014年默沙东参与合作开发，这个三期将由默沙东操刀主罚。sGC是一氧化氮（NO）通路的一个关键酶。虽然NO曾经作为神药之一开发，但其安全窗口有限，耐受不好。Vericiguat可以不通过NO激活这个通路，二期临床中显示耐受性不错。

虽然癌症已经在西欧和美国20几个州取代了心血管疾病成为头号健康杀手，但是心衰依然是巨大的健康问题。仅美国就有500万患者，每年100万人因心衰住院，约1/3一年内死亡。心衰是肌体衰老后的最终表现之一，所以难以用单一机制药物改善。好比一个即将报废的汽车，每辆车情况可能都不太一样。因此心衰药物开发困难，除了诺华的Entresto这个例外最近失败很多，如诺华自己的relaxin类似物Serelaxin、Celladon的基因疗法SERCA2a、保钾利尿药螺内酯（射血功能正常心衰）等。

NO通路一直是一个心衰靶点，曾有一个肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合被批准上市，但仅限于非洲血统患者。Vericiguat在一个以NT-proBNP（荷尔蒙BNP的生物前体，心力衰竭时分泌）为终点的二期临床中错过一级终点，但高剂量组（10毫克）与对照比勉强达到统计显著，这是今天这个试验存在的主要原因。VICTORIA最高剂量是10毫克，但还包括低于10毫克的亚组。NT-proBNP水平下降作为缓解心衰的代替指标并无严格数据支持，刚刚有一个叫做GUIDE-IT的试验利用这个标记调整用药以改善治疗终点因无效而被提前终止。所以Entresto可以说是一个不大不小的奇迹，现在Vericiguat要在此基础上显示附加价值困难不小。即使Entresto本身市场渗透也不尽人意，诺华最近宣布将开始40个临床试验扩大其适用范围，尤其是约一半没有任何批准药物的射血功能正常心衰患者。所以如果想与Entresto竞争还是需要大胆的投入。另外Jardiance这个降糖药意外在临床试验中显示降低心衰死亡风险，验证这个观察的三期临床正在进行中。如果Jardiance标签真能扩大到心衰也是一个强劲对手。即使对默沙东、拜耳这样的大土豪来说，5000人3年半的三期临床也是大投入，所以这两家公司对此事件的低调似乎反映他们的期待有限。

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