难以置信？超长效RNA干扰降脂药ALN-PCS打一针管半年

【新闻事件】：Alnylam制药公司在本周举行的美国心脏学会年会上宣布，在两个小型临床试验中皮下注射一针其PCSK9 RNA干扰药物ALN-PCS，半年以后受试者的低密度胆固醇水平和基线相比还低47%。除此之外其它致动脉粥样脂的水平也明显下降，其中包括脂蛋白下降77%、总胆固醇浓度下降55%、载脂蛋白B下降72%。受此积极结果的鼓舞，Alnylam和Medicine’s Company准备以最快速度推进ALN-PCS的临床开发，今年底启动一个叫做ORION-1的2期临床试验，2017年开始3期临床试验。

【药源解析】：RNA干扰（RNAi）是实验室沉默基因最强大的实验工具之一。含有21-23个核苷酸的siRNA（小RNA干扰）既是RNA干扰途径中的中间产物，也是RNAi发挥效应所必需的因子。siRNA可靶向特定信使RNA（mRNA）序列，并导致mRNA降解。因此理论上RNA干扰是在上游调控致病基因的一种有效手段。事实上制药工业也曾投入大量人力、物力开发RNA类药物。但是RNA类药物过膜性差、稳定性差，而且容易产生脱靶效应和免疫原性，制药工业一直也未找到有效的解决办法。因此默沙东、罗氏、诺华等制药巨头先后离开RNA药物开发领域。目前Alnylam是RNA干扰药物开发的领头羊，在2014年赛诺菲又投资了7亿美元收购Alnylam的12%股份，进一步加强了Alnylam开发RNAi药物实力。

下表（表1）是ALN-PCS这两个小型临床试验的详细结果。皮下注射300毫克小剂量的ALN-PCS最高能降低89%的LDL-C，且最高平均降脂幅度在64±5%。这个结果和抗PCSK9单克隆抗体的结果相仿。同一个试验的早期结果今年9月份曾在欧洲心脏病协会年会上报告过。和早期结果不一样的是现在这个结果证实了ALN-PCS临床疗效持续时间更长，一次给药半年（180天）之后LDL水平还比基线平均低47%。更有意思的是其它许多致动脉粥样硬化脂的水平也显著下降，其中包括脂蛋白A（Lp(a)）、总胆固醇、载脂蛋白B、以及非HDL-C（见表1）。这些脂蛋白据说和心血管风险相关。而且ALN-PCS的疗效和是否同时接受他汀类药物治疗无关，也就是说能和他汀类药物联合使用。ALN-PCS耐受性良好，没有临床显著药物相关的不良事件。

表1、ALN-PCS的ORION-1临床试验结果

虽然从整体来讲RNA药物的开发并不顺利，但ALN-PCS是一个设计相对完美的RNA药物。人类基因学研究显示只有一个PCSK9基因拷贝变异失活的人群LDL低于正常人，后来又发现两个拷贝都变异（比如Y142X、C679X）的人群LDL更低，但没有出现任何其它生理异常。这些结果显示抑制PCSK9蛋白的表达可以安全地降血脂。制药工业没有从根本上解决RNA的药物输送问题，但胆固醇在肝脏合成和代谢，而多数的RNA输送体系导致肝脏富集，所以ALN-PCS作为降脂药这是个理想的“副作用”。虽然RNA药物过膜性差，反过来一旦进入细胞即可在细胞内积蓄。如果以上的疗效和安全性能在更大的人群中获得证实，ALN-PCS有望成为打一针管半年甚至更长时间的新型降脂药物。

虽然以上ALN-PCS的临床结果是非常积极的，但距离上市并占有相当市场份额毫无疑问还有很长的路要走。首先以上的实验只是小型的随机、单盲、安慰剂对照试验，即使这些结果能在年底开始的有480位受试者参与的2期验证性实验中得到证实，也还要继续进行大型的3期临床实验。其次、到ALN-PCS上市时至少将有3个PCSK9抑制剂面世（Repatha、Praluent、和bococizumab），而且这些上市抗体药物都会有CVOT和全面的安全性数据。这还不算另一个口服药物ETC1002也会加入市场竞争。第三、ALN-PCS是一类全新的药物，是通过调控基因而抑制PCSK9的合成，而不是抑制蛋白质的催化功能起作用。虽然以上PCSK9的基因学数据指出PCSK9蛋白缺失人群未有发现任何生理异常，但天生缺乏和之后通过基因调控抑制蛋白质合成有可能出现人类还未发现的副作用。第四，RNA干扰还经常产生脱靶现象，比如以上抑制其它致动脉粥样硬化脂的合成或许就是ALN-PCS的“理想”脱靶现象，或许还有更多的人们未知的其它“负面影响”。因此作为一个首创药物FDA对ALN-PCS安全隐患的审查一定会非常严格。无论如何，ALN-PCS是目前最可能成为打一针管半年甚至更长时间的新型降脂药物。

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