口服版ETC1002、超长效版ALN-PCS是PCSK9抑制剂Praluent和Repatha的挑战者吗？

2016年1月14日 | Filed under: 制药工业,制药企业,心血管疾病,文献综合 | Posted by: 吕顺

【新闻事件】：美国生物制药公司Esperion今天宣布启动其口服降血脂实验药ETC1002的一个3期临床试验。这个随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心3期临床准备招募900位高危心血管疾病患者。这些病人之前接受低或中等剂量的他汀类降脂药治疗但无法把胆固醇控制在适当水平。一级临床终点是治疗52周的耐受性和安全性，二级终点为低密度胆固醇和其它心血管疾病标记物的水平。实验预计2017年底完成。Medicines公司日前也宣布，其抑制PCSK9合成的RNA干扰实验药ALN-PCS的一个2期临床试验（ORION-1）开始招募患者。受试者要求是患有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）或具有等同风险（因糖尿病或家族性高胆固醇症引起）的患者，这些患者之前都使用过其它降脂药治疗但无法把胆固醇降到期望的水平。ORION-1二期临床是一个双盲、安慰剂对照的多中心试验，计划招募480例受试者，旨在比较3个月或半年皮下注射一次ALN-PCS对治疗这类患者的疗效和安全性。

【药源解析】：降血脂药物的开发一直是制药工业的兵家必争之地。目前常用的药物有他汀类（或固定剂量组合，比如可定、立普妥、力清之、来适可、舒降、维妥力、脂脉优）和胆固醇吸收抑制剂（Zetia、Welchol、和Tricor）等。最近几年前蛋白转化枯草杆菌9（PCSK9）抑制剂的横空出世再一次把降脂药开发推向又一个高潮，成为除了抗肿瘤免疫疗法（IO）之外最火爆的新药开发领域。PCSK9抑制剂和他汀类药物相比降低LDL的幅度更高，虽然到目前为止其OUTCOME试验结果尚未出炉，但从人体基因数据到相关临床验证（比如IMPROVE-IT）都指向其心血管风险的收益，被认为是自Lipitor和Zocor等他汀类药物之后降脂领域取得的最大进步。

安进的Evolocumab、赛诺菲的Alirocumab和辉瑞bococizumab是抗PCSK9单抗开发的领头羊。虽然安进之前在这个领域一路领跑，但赛诺菲借助以6750万美元从BioMarin收购来的优先评审券后来居上，Alirocumab在2015年7月率先在美国上市（商品名：Praluent）。安进的Evolocumab随后在2015年8月也获得FDA批准（商品名：Repatha）。辉瑞的bococizumab（RN316/PF04950615）虽然还未获批上市，但其OUTCOME试验结果将最早揭盲，依然有望成为获批他汀不耐受人群的第一个PCSK9抑制剂。

Praluent和Repatha的商业竞争几乎是2014年抗丙肝市场的翻版，但首个上市的赛诺菲Praluent并未再现吉利德Sovaldi/Harvoni在抗丙肝市场的霸主地位。相反，安进的Repatha后来居上：按照彭博和Symphony Health的数据，Repatha在2015年10月的处方数达到1885个，超过赛诺菲Praluent的同期处方数1267个。这二者的反差在11月更大，处方数分别为2701和1438，比上一个月相比分别上升13%和43%。Praluent和Repatha获批的适应症几乎完全一样，标价相仿（每年的治疗费用分别为14600美元和14100美元），二者和处方药福利管理公司（PBM）达成协议的数目也接近。而且赛诺菲是世界最大的注射剂制造商，心血管领域的销售实力超过安进。那么为什么Repatha能后来居上呢？

安进的Repatha使用更方便。安进有超过35年蛋白药制剂的生产经验，其Repatha能在常温储藏30天，而Praluent在24小时之内必须放回冰箱。除此之外，Repatha的推荐剂量有140毫克（HeFH）和420毫克（HoFH）两种，前者需要每两周注射一次，而高剂量只用每月注射一次。相反，Praluent虽然也提供75毫克和150毫克两个剂量，但按照处方建议这两个剂量都需要每两周注射一次。也就是说Repatha主要因为微小的给药便捷优势造就了市场优势。那么是否可以据此说明Esperion一天一次口服版的ETC1002和Medicines公司半年打一针的超长效版的ALN-PCS能有更大的市场优势，成为Praluent和Repatha的挑战者呢？

答案是否定的。ETC-1002是首个ATP-柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂以及和其互补的AMPK的激动剂，能抑制肝脏的胆固醇合成并提高LDL受体的表达。虽然ETC-1002和Zetia联合使用比他汀降血脂药表现更好的疗效，但降脂幅度依然低于PCSK9。更重要的是随着Praluent和Repatha两个抗PCSK9抗体的上市，针对家族性高血脂和慢性动脉硬化这两个适应症已经有了治疗选择，FDA已经不再同意ETC-1002未有CVOT结果就可以获批上市（见窥视新药竞争的严酷环境：ETC1002可能需要CVOT才能上市）。另外，PCSK9是极少数高度确认的优质靶点，单克隆抗体的高选择性造就了Praluent和Repatha良好的安全性。相反ETC-1002的作用机制在很大程度上还未获得确认，不仅小分子药物的3期临床因为机理模糊和脱靶效应有较大的失败率，CVOT试验造成的时间延误也导致ETC-1002无法和Praluent和Repatha同场竞技。

ALN-PCS的两个小型临床试验结果在美国心脏学会年会上公布（见难以置信？超长效RNA干扰降脂药ALN-PCS打一针管半年），其疗效不仅和PCSK9抑制剂媲美，而且更令人惊讶的是给药一个剂量的ALN-PCS，半年以后受试者的低密度胆固醇水平和基线相比还低47%。除此之外其它致动脉粥样脂的水平也明显下降。这个临床结果不仅有点too good to be true，当然也促使从Alnylam制药公司收购这个产品的Medicines公司信心百倍，承诺以最快速度推动ALN-PCS的临床开发。但是和ETC1002一样，FDA一定会要求ALN-PCS在获得CVOT结果之后才能上市。而且RNA干扰类药物的选择性都不是太高，虽然目前还没有发现耐受性缺陷，但其是否会因脱靶效应造成其它长期使用的副作用不得而知，至少在3-5年之内还无法给抗PCSK9单抗造成市场挑战。