ASCO与钢铁料理

2016年5月30日 | Filed under: 制药工业,抗肿瘤药,新药研发,文献综合 | Posted by: 路人丙

很多国家有一档叫做钢铁料理（Iron chef）的电视节目。这是个烹调比赛节目，比赛开始前几分钟选手会被告知当天比赛的关键食材（secret ingredient），然后选手要在规定时间内围绕这个关键食材设计完成三道菜。选手如果能事先预测这个关键食材那将在竞争中占有巨大优势，但是这几乎没有可能。所以更多时候选手取胜需要依靠在知道关键食材之后的执行效率和创造力。这和新药的开发有很大相似之处，这个关键食材好比一个机理的临床概念验证，而根据食材设计菜肴则和根据药物设计临床试验更加类似。虽然非常困难但优秀的药厂能更经常预测哪些新颖机理能通过临床验证，即使错过也能在比赛中奋起直追，通过娴熟的开发技术占有一定市场份额。

即将在芝加哥召开的2016年度ASCO就会公布一些新的关键食材，有些可能成为制药工业下一个大潮的起点。在已经开始竞争的领域，各路诸侯将显示谁才是真正的钢铁料理。会议将公布新颖疗法如基因疗法、干细胞移植、以及一些新靶点新药的临床效果，更多的报告将是那些对肿瘤治疗注定产生重要影响的疗法如免疫疗法（包括疫苗、检查点抑制剂、免疫细胞疗法等）、抗体药物偶联、靶向疗法等，以及将在多种肿瘤、不同治疗需求领域的进展。这将是制药工业最关注的一个年会。虽然个别重要媒体已经知道重要研究的结果，但是他们在媒体解禁之前不能公开，而我们普通观众只能根据公开信息展望一下。

免疫疗法无疑仍然会成为重点关注的对象，Opdivo和Keytruda将炫耀其长期生存率，组合疗法和作为一线疗法则是更受关注的新方向。施贵宝和默沙东的PD-1抗体在一线NSCLC、罗氏PD-L1抗体atezolizumab在一线膀胱癌、辉瑞PD-L1抗体Avelumab 在一线NSCLC的临床结果将会公布。组合疗法比较重要的是Yervoy/Opdivo组合用于一线NSCLC、atezolizumab/moxr0916（OX40抗体）用于多种实体瘤。CAR-T除了在白血病有诸多报道外，也将有针对实体瘤抗原如HER2、NKG2D的临床结果公开。寻找免疫疗法应答生物标记是另一个重要研究方向，将有一个叫做 “Immunotherapy: Now We're Getting Personal—Using Genomics and Biomarkers to Predict Response”的分会讨论这个问题。当然精准医学是整个肿瘤治疗的一个总方向。

肿瘤疫苗最近连遭不幸，Newlink和Aduro的胰腺癌疫苗先后失败。但仍有大量治疗性疫苗在临床试验中，其中Celldex针对 NY-ESO-1的恶黑疫苗CDX-1401较受关注。肿瘤是个基因变异疾病，所以去活致癌基因、激活抑癌基因、改变免疫微环境似乎是个治本的办法，但多年来基因疗法进展有限。Ziopharm的脑瘤基因疗法Ad-RTS-hIL-12比较受人关注。

另一类大产品是抗体药物偶联(ADC)，这在5年前曾经是一个主要前沿，但这几年被IO排挤了。除了已经上市的Kadcyla（针对HER2抗体）和Adcetris（针对CD30），有几个比较领先的ADC如Sacituzumab govitecan（针对Trop-2），Brentuximab vedotin （针对CD30），Rovalpituzumab tesirine （针对DLL3）值得关注。ADC本质上还是化疗，只是治疗窗口更宽，但是耐药依然是个主要问题。另一个前沿表观遗传学似乎不够活跃，Epizyme的 EZH2抑制剂tazemetostat、默沙东的BRD抑制剂MK8628有几个摘要。另一个早期的DOT1L抑制剂EPZ-5676似乎已经自生自灭了。

今年ASCO的主题是Collective wisdom: the future of patient-centered care and research，这比AACR的delivering cures要更收敛，可能也更现实。和前几年比免疫疗法已经日趋成熟，所以很多投资者感觉今年的ASCO兴奋点不够多。但是出现没人预料得到的新关键食材也不是没有可能，5年前还没人相信PD-1呢。