加倍、再加倍：大型一期临床试验数目剧增

2016年6月10日 | Filed under: 制药工业,制药企业,抗肿瘤药,新药研发,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天《Nat. Rev. Drug Discov.》发表一篇文章讨论现在迅速增加的大型肿瘤一期临床试验数量。据统计，现在有至少5个一期临床试验招募病人超过1000人，有40个临床试验可以用来作为申请上市的证据。自2011年来超过200人（超级一期临床目前的定义）的一期临床数目翻了一番。这种所谓连续开发模式（seamless drug development）如果成功可以大大提高研发效率，甚至可以把开发时间减半。但专家提醒这种模式不是对所有新药都合适，对厂家和参与病人都是很大风险。

【药源解析】：一期临床通常是为了研究新药的耐受性和最高容忍剂量，肿瘤因为其特殊性新药也观察应答率。但是一般没有用一期临床试验结果申请上市的，直到默沙东的PD-1抗体Keytruda的出现改变了这个历史格局。Keytruda原来计划大概40人的一期因为Opdivo在肺癌出人意料的疗效被迅速扩大到1260人，并赶在Opdivo之前第一个在美国成功上市。Keytruda在恶黑和肺癌适应症的上市都主要根据这个叫做Keynote-001的一期临床结果，从进入临床到上市只用了3年半时间，比7年的平均时间效率翻倍。

这个成功毫无疑问刺激了其它厂家使用这个策略，但是这在某种程度上讲是一种赌博性的机会主义，连默沙东自己都说这个模式不适合所有药物。当然如果成功事半功倍，但是并不是所有进入临床的药物都能成功。事实上90%的药物会失败，这也是为什么传统的临床开发分三个阶段的原因。二期临床通常是寻找疗效信号和最佳剂量。没有足够疗效信号的新药将被淘汰，以免在耗资巨大的三期临床消耗过多的研发资本和耽误病人治疗。当然现在晚期肿瘤是威胁人类生命最严重的疾病之一，所以很多药物在二期临床凭借非生存疗效信号已经可以上市。所以这种连续研发模式多数情况下只是省去了三期（或二期），并非两个都越过。

只有最后成功的药物采用这个模式才有利于厂家和病人，但在开始临床试验之前并没有人知道哪个药会成功，有些厂家的科学根据可能非常薄弱、甚至没有。这一是给病人带来危险，二是对厂家自己来说也不可持续。因为一期临床没有对照组，所以毒性只能和历史对照比较，但这很不可靠。现在的免疫疗法缺少可靠临床前模型、没有可靠的生物标记找到高应答病人，已经风险很大。认为所有激活体外T细胞的新机理都会成为PD-1是个幻觉。刚刚结束的ASCO表明IDO、OX40、4-1BB等呼声较高的新免疫疗法和PD-1比还有不小差距。

今天药源读者群讨论这个问题时几位专家提到造成这个局面的一个原因是人们过高估计自己能力和运气的本性。多个研究表明90%的人认为自己能力在平均水平（50%）以上，这当然不可能。但是我们也并非对所有任务都过度乐观。对于高难度的任务如骑独轮车，多数人过低估计自己的能力。所以问题的本质可能是很多厂家并非高估了自己的能力，而是低估了新药研发的难度。虽然目前只有获得FDA突破性药物地位的药物才能采用这个开发模式，但这是否能有效控制这种开发模式尚未可知。另一个令人担忧的是美国肿瘤登月计划的一个目标是把研发时间缩短一半，这也会继续刺激这类研发项目的增加。IO泡沫似乎不可避免。